Quando jovem, Stephen Crohn só podia assistir, desamparado, um por um, seus amigos começaram a morrer de uma doença que não tinha nome. Quando seu parceiro, um ginasta chamado Jerry Green, adoeceu gravemente em 1978 com o que hoje conhecemos como Aids, Crohn simplesmente presumiu que ele seria o próximo.
Mas em vez disso, enquanto Green ficava cego e emaciado enquanto o vírus HIV devastava seu corpo, Crohn permaneceu completamente saudável. Durante a década seguinte, dezenas de amigos e outros parceiros teriam um destino semelhante.
Em 1996, um imunologista chamado Bill Paxton, que trabalhava no Aaron Diamond Aids Research Center em Nova York, e estava procurando homens gays aparentemente resistentes à infecção, descobriu o motivo. Quando Paxton tentou infectar os glóbulos brancos de Crohn com o vírus HIV em um tubo de ensaio, foi impossível.
Descobriu-se que Crohn tinha uma mutação genética – que ocorre em cerca de 1% da população – que impede o HIV de se ligar à superfície de seus glóbulos brancos. Na década seguinte, os cientistas desenvolveram uma droga anti-retroviral chamada maraviroc, que transformaria o tratamento do HIV ao simular o efeito dessa mutação. Tem se mostrado crucial para ajudar a controlar o vírus em pessoas infectadas.
Enquanto Crohn morreu em 2013 aos 66 anos de idade, sua história deixou um legado que se estendeu muito além do HIV. Nas últimas duas décadas, ele inspirou todo um novo domínio da ciência médica, onde os cientistas procuram identificar os chamados “outliers” como Crohn, que são invulgarmente resilientes ou suscetíveis a doenças, e os usam como base para descobrir novos tratamentos.
Como geneticista na Escola de Medicina Icahn em Nova York, Jason Bobe passou grande parte da última década estudando pessoas com traços incomuns de resistência a doenças que variam de doenças cardíacas a doenças de Lyme. Então, quando a primeira onda de Covid-19 ocorreu, seu instinto inicial foi se perguntar se havia pessoas lá fora que o vírus não foi capaz de infectar.
“Isso me fez pensar em Stephen Crohn, e que alguém deveria estar procurando por esses outliers em Covid”, diz ele.
A ideia de Bobe era tentar encontrar famílias inteiras onde várias gerações haviam sofrido casos graves de Covid-19, mas um indivíduo era assintomático. “Ter uma família inteira unida torna mais fácil entender os fatores genéticos em jogo e identificar os fatores genéticos por trás da resiliência”, diz ele.
No passado, identificar essas famílias poderia levar anos ou mesmo décadas, mas o mundo digital moderno oferece maneiras de alcançar as pessoas que eram inconcebíveis no auge da pandemia do HIV. Desde junho de 2020, Bobe tem trabalhado com os coordenadores de grupos do Facebook para pacientes Covid-19 e seus parentes, como Survivor Corps, para tentar identificar famílias candidatas. Ele também criou uma plataforma online , onde qualquer pessoa que teve um caso assintomático de Covid-19 pode preencher uma pesquisa para avaliar sua adequação para inclusão em um estudo de resiliência Covid-19.
Nos próximos meses, Bobe espera sequenciar os genomas de pessoas que apresentam sinais de resiliência ao Covid-19, para ver se há alguma mutação comum que pareça ajudá-los a escapar do vírus. Nesse caso, isso pode fornecer inspiração para antivirais que podem proteger contra Covid-19 e também contra surtos de coronavírus futuros.
A ideia é descobrir por que algumas pessoas fortemente expostas ao vírus não desenvolvem Covid-19 e permanecem soronegativas sem anticorpos – Mayana Zatz
Já existem algumas pistas. Os pesquisadores identificaram uma associação entre o tipo O e grupos sanguíneos rhesus negativos e um menor risco de doença grave. Mas embora os cientistas tenham levantado a hipótese de que pessoas com certos tipos de sangue podem ter anticorpos capazes de reconhecer algum aspecto do vírus, a natureza precisa da ligação permanece obscura.
Mas Bobe está longe de ser o único cientista a tentar desvendar o que torna os outliers Covid-19 únicos. Mayana Zatz, diretora do Centro de Pesquisas do Genoma Humano da Universidade de São Paulo, identificou 100 casais, nos quais uma pessoa contraiu Covid-19, mas o parceiro não estava infectado. Sua equipe agora os está estudando na esperança de identificar marcadores genéticos de resiliência. “A ideia é tentar descobrir por que algumas pessoas fortemente expostas ao vírus não desenvolvem Covid-19 e permanecem soronegativas e sem anticorpos”, diz ela. “Descobrimos que isso é aparentemente relativamente comum. Recebemos cerca de 1.000 e-mails de pessoas dizendo que estavam nessa situação.”
Zatz também analisa os genomas de 12 centenários que foram afetados apenas moderadamente pelo coronavírus, incluindo uma mulher de 114 anos em Recife que ela acredita ser a pessoa mais velha do mundo a se recuperar do Covid-19. Embora a Covid-19 tenha sido particularmente mortal para as gerações mais velhas, os idosos que são notavelmente resistentes podem oferecer pistas de novas maneiras de ajudar os vulneráveis a sobreviver a futuras pandemias.
Mas, embora os casos de notável resiliência sejam particularmente atraentes para alguns geneticistas, outros estão muito mais interessados em outliers na outra extremidade do espectro. Nos últimos meses, estudos com esses pacientes já forneceram informações importantes sobre por que exatamente o vírus Sars-CoV-2 pode ser tão mortal.
Interrompendo o sistema de alarme do corpo
No verão passado, Qian Zhang havia chegado para uma consulta odontológica quando seu dentista se virou para ela e perguntou: “Como é que algumas pessoas acabam na UTI com Covid-19, enquanto minha irmã pegou e nem sabia que ela era positiva? “
Como geneticista que trabalhava na Universidade Rockefeller, em Nova York, essa era uma pergunta que Zhang estava particularmente bem equipado para responder. Nos últimos 20 anos, os cientistas Rockefeller investigaram o genoma humano em busca de pistas sobre por que algumas pessoas ficam inesperadamente e gravemente doentes quando infectadas por vírus comuns que vão do herpes à gripe . “Em todas as doenças infecciosas que examinamos, você sempre pode encontrar casos discrepantes que ficam gravemente doentes, porque têm mutações genéticas que os tornam suscetíveis”, diz Zhang.
Quando a pandemia de Covid-19 começou, logo ficou claro que os idosos, especialmente aqueles com problemas de saúde subjacentes, eram afetados de forma desproporcional . Mas os cientistas Rockefeller estavam mais interessados nos casos incomuns, como os de 30 anos aparentemente saudáveis que acabaram nos ventiladores. Em abril, eles lançaram uma colaboração internacional chamada Covid Human Genetic Effort , em parceria com universidades e centros médicos da Bélgica a Taiwan com o objetivo de identificar a causa.
Mesmo quando o projeto começou, Zhang já tinha um culpado em mente. Na década de 1960, os cientistas descobriram que nossas células têm um sistema de alarme embutido para alertar o resto do corpo quando ele está sendo atacado por um novo vírus. “Quando um vírus entra na célula, a célula infectada produz proteínas chamadas ‘interferons tipo um’, que ela libera fora da célula”, explica Zhang. “Todas as células ao redor recebem esse sinal e dedicam tudo ao preparo para combater o vírus. Se a infecção for grave, as células farão interferon tipo um suficiente para ser liberado na corrente sanguínea e, assim, todo o corpo saberá que está sob ataque.”
Mas às vezes as falhas genéticas significam que esse sistema funciona mal. Em 2015, os cientistas do Rockefeller identificaram mutações em pessoas jovens e saudáveis que os levaram a desenvolver pneumonia grave por influenza. As mutações significavam que a resposta do interferon era inexistente. “Se o alarme for silenciado, o vírus pode se espalhar e proliferar muito mais rápido dentro do corpo”, disse Zhang.
Parece que isso também desempenha um papel em tornar algumas pessoas inesperadamente vulneráveis ao Covid-19. Uma série de artigos científicos publicados em setembro de 2020 comparou 987 outliers – pacientes Covid-19 que desenvolveram pneumonia grave com menos de 50 ou mais de 50 anos e sem comorbidades – com pacientes assintomáticos. Cerca de 3,5% tinham uma mutação genética importante que impossibilitava a geração de uma resposta de interferon.
Há evidências acumuladas de que uma fração significativa de pacientes com doença grave está produzindo quantidades e tipos incomuns de autoanticorpos – Ignacio Sanz
Outros 10% tinham anticorpos auto-direcionados no sangue, conhecidos como autoanticorpos, que se ligam a quaisquer proteínas do interferon liberadas pelas células e as removem da corrente sanguínea antes que o sinal de alerta possa ser captado pelo resto do corpo. De acordo com Ignacio Sanz, um especialista em imunologia da Emory University, isso confirma outras descobertas que sugerem que os autoanticorpos desempenham um papel fundamental em casos graves de Covid-19, fechando a capacidade do corpo de se defender contra vírus. “Há evidências acumuladas de que uma fração significativa de pacientes com doença grave está produzindo quantidades e tipos incomuns de autoanticorpos”, diz ele.
Os cientistas Rockefeller agora querem usar essas informações para detectar pessoas que podem ter uma vulnerabilidade invisível ao Covid-19, bem como outros vírus respiratórios, como a gripe sazonal ou uma nova pandemia de coronavírus. Zhang explica que qualquer pessoa que tenha uma mutação genética que prejudique sua resposta ao interferon pode ser tratada com interferons tipo um, seja como medida preventiva ou nos estágios iniciais da infecção. “Desde que fizemos o estudo, tivemos três pacientes em Paris, que já sabiam que tinham essas mutações genéticas”, diz ela. “Após o teste positivo para Covid-19, eles receberam uma injeção de interferon, e todos os três resultados foram muito bons. Nenhuma doença grave.”
Eles também estão colaborando com bancos de sangue em todo o mundo para tentar identificar a verdadeira prevalência de autoanticorpos que atuam contra o interferon tipo um na população em geral. Se houver uma porcentagem significativa, podem ser desenvolvidos testes que podem rastrear as pessoas para descobrir se elas estão, inconscientemente, em risco muito maior de uma infecção viral. “Precisamos descobrir quantas pessoas estão circulando com esses autoanticorpos”, diz Zhang. “Porque muitas das pessoas em nosso estudo pareciam totalmente normais e não tinham outros problemas, até que pegaram Covid.”
Genes de susceptibilidade
Mas os autoanticorpos e mutações que bloqueiam diretamente o interferon parecem ser responsáveis por cerca de 14% dos pacientes excepcionalmente suscetíveis . Para os 86% restantes, os geneticistas acreditam que sua vulnerabilidade surge de uma rede de interações genéticas, que os afetam de maneira direta quando um vírus ataca.
“Apenas um pequeno número de pessoas fica gravemente infectado porque têm uma mutação em um gene principal”, diz Alessandra Renieri, professora de genética médica da Universidade de Siena. “A maioria dos pacientes segue um modelo mais complexo no qual muitos genes cooperam entre eles, levando à suscetibilidade ao Covid-19 grave.”
Para tentar separar isso, cientistas da Universidade de Edimburgo estudaram os genomas de 2.700 pacientes em unidades de terapia intensiva em todo o Reino Unido e os compararam com os de voluntários saudáveis. Eles descobriram que as pessoas vulneráveis ao Covid-19 têm cinco genes – ligados à resposta do interferon e suscetibilidade à inflamação pulmonar – que são surpreendentemente mais ou menos ativos do que a população em geral. “Essa combinação significa que o vírus é capaz de se espalhar mais facilmente pelo corpo, e eles têm maior probabilidade de sofrer danos pulmonares em conseqüência”, diz Erola Pairo-Castineira, uma das geneticistas que liderou o estudo.
Pairo-Castineira prevê que esse conhecimento mudará o tipo de tratamento de primeira linha oferecido aos pacientes em futuras pandemias. Em particular o baricitinibe – um antiinflamatório normalmente usado para tratar a artrite reumatóide foi previsto como um tratamento eficaz para Covid-19 por algoritmos de IA em fevereiro de 2020. É conhecido por ser eficaz na supressão da atividade de pelo menos um dos genes que impulsionam o pulmão inflamação. Em dezembro, um ensaio clínico mostrou que uma combinação de baricitinibe e o remdesivir antiviral reduz o tempo de recuperação em pacientes com Covid-19.
Os cientistas de Rockefeller e de Edimburgo estão agora procurando conduzir estudos ainda maiores de pacientes que se mostraram surpreendentemente suscetíveis ao Covid-19, para tentar identificar mais pistas genéticas sobre por que o vírus pode atacar pessoas saudáveis. Isso pode fornecer explicações para o motivo pelo qual aqueles com grupos sanguíneos do tipo A parecem ter um fator de risco mais alto para doenças graves.
Estudar os valores discrepantes de Covid-19 também está fornecendo insights sobre outros mistérios importantes da pandemia, como por que os homens são marcadamente mais suscetíveis do que as mulheres.
“Esses estudos nos deram uma série de ideias sobre isso”, diz Renieri. “Eles nos mostraram a importância da resposta do interferon. Isso é interessante porque, após a puberdade, os homens experimentam um aumento na testosterona, e a testosterona é capaz de diminuir a regulação de todos os genes do interferon. Então, para os homens que já têm um defeito nesses genes, isso vai torná-los muito mais vulneráveis a um vírus. “
Embora muitas dessas respostas estejam chegando tarde demais para fazer muita diferença durante a pandemia atual, entender o que torna as pessoas excepcionalmente resilientes ou vulneráveis quase certamente salvará vidas durante surtos futuros. Como as epidemias de Sars, H1N1, Ebola e Mers nos últimos 20 anos nos mostraram, é inevitável que novos vírus continuem a transbordar da natureza, tornando ainda mais vital o desenvolvimento de novas maneiras de identificar aqueles que correm maior risco , e maneiras de tratá-los.
Com isso em mente, o estudo de Zatz de centenários resistentes à Covid-19 não se concentra apenas em Sars-CoV-2, mas em outras infecções respiratórias. Sua equipe está usando células-tronco para converter amostras de sangue desses centenários em tecido pulmonar, que eles infectarão em laboratório com vários outros vírus para ver se suas mutações genéticas também oferecem proteção contra essas infecções. Se assim for, isso poderia potencialmente produzir drogas antivirais completamente novas, assim como o estudo dos glóbulos brancos de Stephen Crohn, todos aqueles anos atrás.
“Nosso objetivo é identificar variantes genéticas que conferem resiliência, não apenas ao Covid-19, mas também a outros vírus ou condições adversas”, diz Zatz. “Esperamos que, se identificarmos as variantes de proteção e descobrirmos seu papel, isso possa abrir novos caminhos para o tratamento.”
Fonte: BBC
